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2024年10月10日发布的《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则》指出安全性参考信息（Reference Safety Information, RSI）是用于判断严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）的预期性，从而进一步判断是否为可疑且非预期不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）的重要参考资料。本期将浅谈下申办者在RSI管理方面的注意事项或易被忽略的事项。

RSI通常列于研究者手册（Investigator’s Brochure, IB）或专业使用说明书（Summary of Product Characteristics, SPC），以介绍试验用产品（Investigational Product, IP）预计会出现哪些严重不良反应。

临床试验期间应注意以下方面：

一、应有健全的机制以判定事件是否为预期的，结合事件的类型、可能的因果关系等。

RSI会被用来参考判定某安全性事件是否为预期事件，所以健全的RSI判定机制对于确保适当地做出预期性评估至关重要。若某不良反应仅发生一次就被一刀切地列入RSI，后续类似事件将不会被作为SUSAR快速报告给当局，那么可能会导致新的安全性问题的延迟确认。

预期严重不良反应应为已完成和正在进行的药物临床试验中观察到的至少发生一次的SAE，经申办者充分和全面评估后，有合理证据证实其与试验药物存在因果关系，如通过比较临床试验中SAE的发生频率，或对个例报告的因果关系进行充分的评估。一般情况下，仅发生过一次的可疑严重不良反应不足以列入RSI，除非基于申办者的医学判断，存在有力的证据证实其与试验药物存在明确的因果关系，且需提供相关支持证据。

考虑目前存在多种因果关系评价方法，允许使用一种或多种方法评价临床试验中发生的不良事件与试验药物是否存在因果关系。根据 ICH E2A，药物不良反应是试验药物与不良事件至少存在合理的可能性，即因果关系无法排除。因此，应谨慎评估“可能无关”的因果关系。如果研究者无法判断不良事件与试验药物的相关性（即“无法评价”），申办者应与研究者沟通并鼓励其对相关性进行评估。如果判断结果仍然为“无法评价”，该SAE应被认为与试验药物相关并报告为SUSAR。但是，不支持将“无法评价”的SAE作为预期严重不良反应列入RSI。

二、建议研发期间安全性更新报告（Development Safety Update Report, DSUR）后评估是否需更新RSI。

还是以仅发生一次的某不良反应为例，其因仅发生一次而不足以更新至RSI，那么后续类似事件仍会作为SUSAR被快速报告。但若在收集到足够的信息后仍没有被及时地更新至RSI，则可能会导致预期事件的多报。而无论SUSAR多报还是少报，都会影响当局、申办者、和研究者对IP安全性的理解。

RSI更新，作为一项实质性修订，建议其紧随DSUR，因为此时对该IP的安全性进行了全面审查。当然，如果新的安全性信息允许，可以在此之前进行更新。然而，需要指出的是：在此期间，RSI的实质性修订将改变个别事件的快速报告要求；而对于DSUR，报告期间开始时的RSI仍将适用。因此，在DSUR撰写过程之外修改RSI可能会导致个别SAR的预期性评估与DSUR中的预期性评估之间存在差异。

三、应确保IB、SPC、以及提供给受试者的文件中安全性信息的一致性（Information Sheet）。

对于未上市IP，其RSI应列于IB中；而某些情况下（如IP用于新的适应症时），可能会使用SPC。无论如何，试验开始时应就风险及副作用对IB/SPC和提供给受试者的文件进行一致性确认。稽查过程中，这种不一致的情况时有发生，项目组多未能及时发现，更无法第一时间给予合理解释。

如果SPC和IB被认为在预期不良反应方面的描述存在显著差异，申办者应根据现有数据对这些差异进行书面解释。所以，应有适当的流程确保进行SPC和IB的一致性审阅。如果安全性监测活动触发了SPC中安全性信息的变更，需考虑是否需同时变更IB和提供给受试者的文件中相关内容。

作者简介

Carrie Sun（孙娟）

拥有10年行业经验，其中QC经验3.5年，QA经验2.5年。现任晓通明达质量经理，专注于GCP领域稽查。